一篇穿戴式柔性汗液传感器综述，值得学习

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发布于：2021年8月12日

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大致内容

  如论文题目，本文主要是对穿戴式柔性汗液检测传感器的考察，包括分类、制作方法、实际应用评估等。

Blood–sweat correlation must be established through in vivo trials and biomarker partitioning pathways must be fully understood before the full potential of wearable sweat sensing can be realized.

✍🏻 摘要和正文中反复提到在实验中需要验证血液和汗液中物质浓度的确切关系（其中虽然葡萄糖浓度关系已经得到验证–相关文献，但还有由血液至汗液的传输机制没完全探索清楚）

信息

Biosensors

One of the earliest appearances of this concept was in 1962, introduced by Dr Leland C. Clark, whose aimwas to analyse levels of glucose in the blood using an ‘enzyme electrode’.

💥 生物传感器作为提供多种化学成分、分析物实时数据（例如浓度）的仪器，最早起源于1962年Dr Leland C. Clark提出–相关文献，使用“酶促电极”
  生物传感器可拆解为一个分子规格的化学接收器receptor和一个物化检测单位transducer。这样一个整体的识别系统包含生物成分，即可称为biosensor。

Enzymatic amperometric sensors

These electrodes are the working electrode, counter electrode, reference electrode and cathode.

💥 在介绍酶促安培法amperometric传感器提及，电化学法传感器一般使用三个或四个电极，均置于柔性基底substrate上，包括工作电极working electrode、对电极counter elecrtode、参考电极reference electrode、阴极cathode。
  参考电极拥有已知且稳定的电位，因此可以相对工作电极起到参考对比作用。多数情况下参考电极材料为Ag/AgCl，以及给定的电位在+0.20V~+0.25V–相关文献。
  对于酶促传感，相关酶识别单元固定依附在工作电极上，涉及一个酶的固定过程immobilization，文中提到了三种操作并附上了相关文献。文中提到固定用一种不溶性材料实现，该材料可能是天然或合成的高分子聚合物或者无机物。

The enzyme works in the system by catalysing a reduction–oxidation (redox) reaction to initiate an electron transfer process between the redox centre of the enzyme and the working electrode. The product concentration increase caused by the enzymatic reaction can be read using amperometry if the substances are electroactive.

💥 在电化学法传感系统中，酶催化了还原氧化反应redox，来”开启”电子在酶促反应中心与工作电极间传递。当基底存在电子活性，该酶促反应产物的浓度变化可利用电流分析法读取到。H₂O₂（过氧化氢）就是典型的氧化反应的产物之一，即可应用于酶促电流传感中。
  文中提及，近期对于工作电极的研究中，redox中的介质mediator可以促进高效的电子转移，即从较难接触/进入的酶促反应中心至电极。诸多铁材料（例如二茂铁ferrocene、普鲁士蓝Prussian blue）都是常见的中介物质。

Ion-selective electrode sensors

To prepare an ISE, a base electrode is drop-casted with an ion-selective membrane (ISM) solution and left to dry [3,15,25]. This solution will contain an ionophore, a lipidsoluble chemical species capable of binding to and carrying a specific ion along the membrane. The ionophore will induce ionic activity generating a specific electrical potential.

💥 ISE–离子选择性电极。根据能斯特方程式the Nernst equation，目标离子活性的对数与直接电位法得出的电压自定灵敏度有相关性。ISE传感器分为固态膜(固定离子交换:如玻璃、晶体)、液态膜(移动离子交换)和特殊电极膜(如气体传感)。
  制备此类电极，使用滴涂法drop-casted将离子选择膜溶液ion-selective membrane(ISM) solution附着在基底电极至干燥。则某种可溶于脂lipidsoluble的化学物质可以将目标离子捆绑并搬运穿过薄膜。离子载体ionophore将诱导离子活动，产生特定的电势。典型用于ISE传感器的离子载体有monensin (for sodium)、valinomycin (for potassium)
💥 文中提到穿戴式传感器的理想要求–充分接触皮肤、能容忍动态使用和保持穿戴的便利，适应人体表面的不平整；无线通信大多使用蓝牙，其功耗、结构成本、硬件需求较Wi-Fi、ZigBee更低。

Fabrication

💥 制作从材料和制备方法两方面考虑，目标都是追求传感器的高选择性、灵敏度、柔性、生物兼容性以及电路的微型甚至纳米级规格。
  基底与电极制作：现有贴片式、表皮纹身式、穿戴腕表或眼睛的造型。制作步骤都包含在柔性基底以及装配于其上的电极，文中提及方法有多种。

• 最常用的丝网印刷术screen printing，适合批量生产，成本低（翻译：卷对卷丝网印刷提供了每分钟60个设备的非常高的吞吐量），但空间分辨率一般，受限于基底特性和印制墨水的材料。
• 光刻法photolithography：优异的分辨率（纳米规格，50nm左右），利用电子束成型技术，成本较高，且制作需要无尘环境。
• 其他小众方法，如转印和喷墨印刷stamp transferring and ink jet printing，也有2微米的分辨率，具体需查阅文献

  选择性膜制作：一般电极表面上会形成一层具有选择识别待分析物功能的薄膜。仍然是运用滴涂法将溶液置于电极表面，但是滴涂法的缺点在其薄膜的厚度不均。
  保护膜、修饰：其次就是对于上述具有识别功能的薄膜的保护膜。最后提及对于电极的其他修饰，如在加入识别部分薄膜前在电极上增加一层材料提高选择性和导电性，或（附着多孔材料）增加反应位点表面积；利用静电纺丝electrospinning制作高度多孔性的纳米纤维，与bioreceptor结合增强灵敏度和感应范围以及bioreceptor的固化；导电金属纳米微粒被利用增强绝缘但高选择性材料的表现。

Materials

💥 对于材料特性的考虑—-形态、导电性、多孔性、表面积、选择性、物理结构特性以及表面湿度等；材料要求：柔性、在动态使用中与人体皮肤上保持稳定。
  柔性基底材料：文中对普遍的柔性基底材料进行列举：多种高分子聚合物，PDMS 、PEN 、PET 、PI 、PMMA 、PVDF-TrFE 、Parylene 、ployprrole。也有实验验证纸张也可以作为基底，比PI的灵敏度更高。
  电极材料：接下来是电极的制作材料，基础一般是银、金、铂、碳（包括石墨烯graphene、石墨graphite ink、CNTs、玻璃碳等）。
  （上文也提过）对电极进行其他材料的修饰可能增强传感器的性能。例如，在检测汗液中的低浓度葡萄糖的传感系统中，普鲁士蓝镀层被证明提供了更高的灵敏度。通过使用如银、金和镍制成的金属纳米颗粒，可以优化酶的表面浓度、酶的固化、表面积和孔隙度(以及吸附位点)。类似地，电纺金属氧化物纳米纤维，如锌氧化物、钛氧化物纳米纤维结构可以加快感应响应时间。
💥 文中举例的这些结果极大地影响了纳米粒子和纳米纤维在电极制造中的广泛应用。

Colorimetric sensing has been used for measuring analytes present in sweat using nanofibrous sensors based on doping techniques such as for glucose [81], ammonia [82] and pH level [83].

💥 基于比色法也有对于材料的应用，如采用基于掺杂技术doping techniques的纳米纤维传感器，用于检测葡萄糖、氨和pH水平。但是比色法的精度要低于电化学法，其更适合用于单点、阈值的测量。

Further to using metallic materials for electrode modification, non-metallic conductive substances, such as carbon and polymers, have also been shown to be effective for electrode fabrication.

💥 除了使用金属材料来修饰电极外，非金属导电物质，如碳和聚合物，也被证明是电极制造的有效材料。文中提及PEDOT:PSS用作电极就有很好的表现。碳和碳变体（石墨、石墨烯、还原氧化石墨烯）都因为良好的导电性、结构特性和耐化学性被广泛用于检测汗液的传感器制作中。

Non-conductive materials with desirable properties such as high selectivity, mechanical strength and flexibility, biocompatibility and large surface areas can still be used in electrode fabrication by doping with conductive materials.

💥 非导电材料具有高选择性、机械强度和柔韧性、生物相容性和大表面积等优良性能，仍可用于导电材料掺杂电极的制备。

Applications

💥 离子电渗疗法iontophoresis，可以省略测试受体的运动过程，利用电子运动将促进汗液排出的兴奋剂带入表皮下，做到更精准的量化的实验控制。

With these promising results, there is a potential for this device to provide correlation validation for other small lipophilic analytes in sweat, which exhibit strong correlation between blood and sweat concentrations.

💥 concept：相关文献–文中指出该文献中进行了血液和汗液之间乙醇浓度关系的具体验证，有验证其他物质在两种体液内量化关系的潜力。

This is essential to establish as near to an ideal Nernstian response as possible from sensors and to achieve a low LoD for low sweat concentration analytes, such as glucose compared to blood glucose.

💥 传感器建立尽可能接近理想Nernstian响应和实现低汗浓度分析物的低LoD是至关重要的。

Further analysis is required for using multiple analytes (such as pH, skin temperature and humidity) for greater accuracy and continuous calibration of devices.

💥 concept：使用多种分析物需要进一步分析(如pH值、皮肤温度和湿度)，以提高设备的准确性和连续校准。

Furthermore, integrated multiplexed systems need to introduce additional calibration-free, disease-related sensors to establish widespread use of devices.

💥 concept：集成多路复用系统需要引入额外的无校准、与疾病相关的传感器，以建立设备的广泛使用。

想法🤔

• 之前有些困惑，酶促电流法传感器，和ISE传感器的区别。共同点是都有电子或离子的运动。对于酶促，反应中心到电极主要是电子的运动（中间过程也可能包含部分阴离子的运动），而ISE仅仅是离子受离子载体的运动。应用上对比，酶促主要检测代谢物某种成分、ISE主要检测电解质中的离子。
• 作者一直坚持的对血液和汗液两种体液间分析物浓度确定关系的验证实验，是否最好在以后的实验中注意？
• calibration-free如何实现？学习能斯特相应、方程等相关知识。